生昇診所  洪綱醫師

膝蓋退化的本質

一般人聽到關節退化，直覺得聯想就是軟骨退化、軟骨磨損。違反直覺的事實，是軟骨其實是一層沒有神經支配、也很少血流供應、類似硬骨表面的一層保護膜。因此軟骨磨損時是不會有疼痛、也沒什麼症狀的。因為沒有血流供應，軟骨的養份來源來自底下的硬骨，利用我們每日行走、承重時，像幫浦一樣打入軟骨中，給與軟骨需要的養分和血流。軟骨的代謝非常的慢，其中的軟骨細胞只佔1%的體積，其餘的組成是水分和ㄧ些膠原蛋白。正常的軟骨細胞可能會在體內待上數十年，不像其他地方的細胞如血液中的血球細胞，可能幾周就會全部汰換一輪。如果膝蓋發生外力撞擊、或隨著年紀膠原蛋白生成變少趕不及自然破壞，軟骨層是沒辦法自然長回來的。

關節退化的另一個症狀是滑囊發炎和關節積水。滑囊發炎過去被認為是軟骨破壞的一個結果，但後來發現也可以在過度使用後獨立產生。許多治療都是針對滑囊發炎在進行，例如常見的類固醇注射、玻尿酸注射等，都是希望能夠阻斷發炎因子來降低關節發炎和積水。確實治療初期可以有一些症狀上的舒緩，但因為關節退化等根本原因沒有改變，所以只能簡單治標、有時效果也不持久。

關節退化的一些可能根本原因

關節的不穩定 (韌帶損傷、肌力退化)

膝蓋關節的穩定性來自於(1)靜態組織如韌帶和半月板，包括前後十字韌帶、內外側韌帶、內外側半月板等。(2) 動態組織如大腿前後側的肌肉群、膝蓋後側的膕肌、小腿肌群等。一次性的外來創傷或經年累月的反覆消耗都會慢慢損害這些組織，漸漸的使關節穩定度下降、進而造成軟骨磨損和破壞。

關節上下骨頭內的病變 (骨內水腫、微骨裂、壞死 )

外來的撞擊、長年的關節不穩定也會增加骨頭的衝擊力，久而久之骨頭內的骨小樑出現微骨折、產生骨內水腫或壞死。這些骨內的病變會產生無法久站或久走的症狀、甚至一些關節活動也會出現限制。傳統的X光通常無法看到這些骨內的病變，需要核磁共振(MRI)才能確診。有時候在超音波下可以看到骨頭表面的不平整或缺損，也是一種間接的證據。這些不健康的骨頭會釋出發炎物質到關節腔內，產生滑囊發炎、關節積水等現象，進一步導致關節退化的進程。

關節內的發炎發應 (通常是次發性)

抽取關節積水的關節液做成份分析，可以看到發炎物質的大量生成。這些發炎物質的發炎反應會產生臨床上的症狀，長期下來變成慢性發炎也會對於滑囊和軟骨產生傷害。當然還有其他主要的發炎原因，包括自體免疫疾病類的，或結晶類的如痛風等。

前面提到軟骨要靠下面的硬骨提供養份，這個硬骨就叫作軟骨下骨頭 (Subchondral bone ) 近年來國際上的醫師們慢慢開始重視軟骨下骨頭的健康程度，許多研究也都顯示，真正和關節疼痛發炎正相關的，是軟骨下骨頭的水腫病變程度、而非X光上關節的間距。要確認軟骨下骨頭的病變程度只能靠核磁共振顯像，單純X光是看不出來的。軟骨下骨頭的骨內注射(Subchondral injection) 可以有效的治療到發炎壞死的骨頭內，理論上可以比單純關節內注射更有效。

骨髓治療

目前對於退化性關節炎的骨髓治療，大致上可以分為三種： (1) 關節內注射 (2) 軟骨下骨頭骨內注射 (3) 手術下軟骨缺損填補。

關節內注射：

治療難易度最低。根據目前有發表的臨床研究，關節內的骨髓注射和生理食鹽水、玻尿酸、或PRP相比，都是臨床有改善，但並沒有明顯勝過控制組。和運動治療相比疼痛改善較多，且有顯著差異。推論： 骨髓濃縮液中的抗發炎物質，對於關節腔發炎的症狀還是有幫助的，但是只注射在關節腔內無法確實結合到軟骨上或硬骨內、也無助於韌帶組織的強度。

軟骨下骨頭骨內注射：

Hernigou 於2020年發表了重要研究： 他找了140位(平均75歲)雙側膝蓋退化性關節炎的個案，一隻腳做膝蓋人工關節置換、另一隻則施打軟骨下骨頭的骨髓骨內注射(subchondral bone BMAC injection)。追蹤平均15年後，接受骨髓細胞治療的病患後來接受關節置換的人數為25位，比例為1.19%/每人-年，和接受膝蓋關節置換的在手術比例(21位，1.00%/每人-年)相當。治療後三個月的疼痛指數改善，兩者相當。影像學上，兩年後的核磁共振顯示，骨內病變的範圍從平均3.4cm2 降為 1.3cm2。 深入分析後，發現會再接受手術的危險因子為骨內病變的範圍大小，而非關節退化的狹窄程度 (KL grading)。

2021年，另一篇重要的研究，也是Hernigou發表的。這回他比較關節內注射 vs 軟骨下骨頭骨內注射的效果：他找了60位雙側膝蓋退化性關節炎的病患，一隻腳進行骨髓的關節內注射，另一隻腳進行骨髓的骨內注射。追蹤兩年後，骨內注射組的臨床症狀和影像檢查(包括關節腔狹窄程度、滑囊發炎程度、骨內病變範圍 ) 均顯著優於關節內注射。追蹤平均15年後，關節內注射組有42位病患進行關節置換，相對的骨內注射只有12位病患最終進行關節置換。

這些大規模研究顯示，骨髓骨內注射的效果不但優於關節內注射，和關節置換也旗鼓相當。臨床上病患的疼痛改善，影像學上也真的看到進步，甚至可以大幅降低未來需要手術的可能。預後比較差的危險因子包括骨內病變的範圍大小、關節排列變型程度(malalignment)，和傳統上的分類，關節退化第幾期的關係比較小。這可以以解釋臨床上有時候會看到退化很厲害但不太痛的病人，或者退化不嚴重但症狀很厲害的案例。

手術下軟骨缺損填補

軟骨局部缺損(osteochondral defect)，和軟骨磨損退化的情況不同，是一整塊軟骨剝離脫落，留下軟骨層上面一個大坑。通常這麼大的破洞無法靠單純注射修補，需要手術治療。傳統上會做減壓手術或微骨折手術(microfracture)，在軟骨下骨頭鑽一個洞，讓裡面的骨髓自然流出來，進行自我填補修復。近年來許多醫師嘗試用支架的概念來進行填補，其中一個就是利用成型的骨髓。這種做法是把骨髓抽出來後，不另外加抗凝血劑，和外來膠原蛋白或玻尿酸混合，讓骨髓凝固成型，再把呈現固體狀的骨髓塊填塞在缺損處。Gobbi 的研究找了23位軟骨缺損的病患，使用的是骨髓混合玻尿酸(HA-BMAC)，在手術中填補軟骨缺損處。Buda的研究則是蒐集了20位病患接受手術，利用外來的膠原蛋白或玻尿酸支架，加上BMAC一同放置到軟骨缺損的部位。追蹤三年後除了疼痛、功能都改善了，核磁共振也顯示原先缺損的部位已經長出新的組織。進一步切片檢查和組織學檢查發現有新生的膠原蛋白生成。總計目前的研究，大部分都是病例報告，沒有對照組比較，還需要更多更好的證據來支持這種治療。

結論

骨髓濃縮液 (BMAC )，或叫做骨髓治療已經有30年左右的歷史。在Hernigou醫師努力不懈下，產出了許多大規模，長時間追蹤的研究，給我們相當完整的臨床指引。10多年來其他醫師也慢慢採用這類治療，發展出包括關節內注射、骨內注射、手術填補等治療選項。關節內注射的優點是操作單純，侵入性低，但效果較不持久；骨內注射需要較好的技術支援，治療過程比較疼痛，但是可以有長時間的治療效果，也能大幅降低手術的需求；手術填補則侵入性高、破壞性大，可能需做好病患選擇再進行。

考量到關節退化的主因，如果是關節不穩定類的，應該以治療韌帶、肌腱等組織為主；如果有骨內病變的，應考慮骨內注射治療；如果關節腔發炎厲害的可能要配合一些關節內的注射治療。周全性的檢查和治療，才能對症下藥，準確的治療病患。

文獻

1.  A specific protocol of autologous bone marrow concentrate and platelet products versus exercise therapy for symptomatic knee osteoarthritis: a randomized controlled trial with 2 year follow-up.     J Transl Med. 2018 Dec 13; 16(1):355

2.  Bone Marrow Aspirate Concentrate Is Equivalent to Platelet-Rich Plasma for the Treatment of Knee Osteoarthritis at 1 Year: A Prospective, Randomized Trial.   Orthop J Sports Med. 2020 Feb; 8(2):2325967119900958.

3.  Subchondral bone or intra-articular injection of bone marrow concentrate mesenchymal stem cells in bilateral knee osteoarthritis: what better postpone knee arthroplasty at fifteen years? A randomized study.     Int Orthop. 2021 Feb; 45(2):391-399.

4.  Human bone marrow mesenchymal stem cell injection in subchondral lesions of knee osteoarthritis: a prospective randomized study versus contralateral arthroplasty at a mean fifteen year follow-up.      Int Orthop. 2021 Feb; 45(2):365-373.

5.  Long-term Clinical Outcomes of One-Stage Cartilage Repair in the Knee With Hyaluronic Acid-Based Scaffold Embedded With Mesenchymal Stem Cells Sourced From Bone Marrow Aspirate Concentrate.     Am J Sports Med. 2019 Jun; 47(7):1621-1628.

6.  One-step arthroscopic technique for the treatment of osteochondral lesions of the knee with bone-marrow-derived cells: three years results.     Musculoskelet Surg. 2013 Aug; 97(2):145-51.